O dan y microsgop: APIs hynod gryf a llwythi tâl gwenwynig

Mae Dr William Sanders yn trafod tueddiadau yn natblygiad a gweithgynhyrchu cynhwysion fferyllol gweithredol cryf iawn (HPAPIs) a llwythi tâl gwenwynig ar gyfer cyfamodau cyffuriau gwrthgorff (ADCs).

Sut mae newidiadau diweddar yn y diwydiant fferyllol wedi effeithio ar sefydliadau gweithgynhyrchu contractau (CMOs), yn benodol mewn perthynas â HPAPIs?

Yn ystod y 15 mlynedd diwethaf, bu symudiad sylweddol i ganolbwyntio ar therapiwteg gwrth-ganser. O ganlyniad, mae cyfran y HPAPIs a'r ADCs ym mhiblinellau priodol y mwyafrif o gwmnïau fferyllol wedi cynyddu'n ddramatig. Mae'r cynnydd hwn ar y gweill clinigol ar gyfer HPAPIs ac ADCs wedi newid y galwadau ar bartneriaid gweithgynhyrchu contractau ac wedi cynyddu'r angen am alluoedd trin cryf. Y canlyniad yw prinder gallu cynhyrchu yn fyd-eang, amseroedd arwain hirach i gychwyn prosiect ac oedi hirach o ran dilyniant ymgeiswyr cyffuriau trwy'r biblinell glinigol.

Mae dealltwriaeth ledled y diwydiant o wenwyneg deunyddiau grymus iawn wedi cynyddu'n esbonyddol wrth i'r biblinell glinigol ehangu. Mae caffael a dadansoddi sbectrwm ehangach o ddata gwenwynegol wedi arwain at aseinio terfynau amlygiad yn fwy llym a gweithredu arferion hylendid diwydiannol llymach sydd wedi'u cynllunio i wella diogelwch gweithwyr. Mae'r cyfuniad o nifer fwy o HPAPIs, dealltwriaeth fwy trylwyr o wenwyndra a gallu cyfyngedig i drin cyfansoddion grymus iawn yn y diwydiant Prif Swyddog Meddygol yn pwysleisio terfynau Prif Swyddogion Meddygol wrth fodloni disgwyliadau cyflenwi eu cleientiaid pharma.

Sut mae athroniaeth datblygu prosesau yn newid o ganlyniad?

Nid yw cemeg proses ei hun yn newid oherwydd nerth y cyfansoddion sy'n destun ymchwiliad. Mae optimeiddio ymateb, gwerthuso paramedr prosesau beirniadol ac astudiaethau cadernid prosesau yn berthnasol waeth beth fo'r nerth cyfansawdd. Yn y rhan fwyaf o achosion, mae angen meintiau cymharol fach o API ar HPAPIs masnachol ac ADCs ar y galw brig. Mae'r realiti hwn yn agor amrywiaeth o dechnegau prosesu a ystyrir yn nodweddiadol yn anghydnaws (ee puro cromatograffig colofn) gyda chynhyrchu masnachol APIs mwy traddodiadol, llai grymus. Er y gall gofynion datblygu cemegol HPAPIs fod yn debyg i neu hyd yn oed yn llai cyfyngol nag APIs traddodiadol, mae dealltwriaeth agos o dechnegau cynhyrchu system gaeedig a thechnolegau cyfyngu yn hanfodol i weithgynhyrchu HPAPIs. Gall dylunio cyfleusterau, technolegau ynysu ac arferion cynhyrchu cyffredinol fod yn fwy cyfyngol o ran gweithdrefnau trin o gymharu â'r rhai a gyflogir mewn cynhyrchu API nodweddiadol. Rhaid i ystyriaeth ofalus o lif deunydd ac offer fod yn rhan annatod o'r cam datblygu a'i ymgorffori yn y cynllun cynhyrchu. Yn ogystal, mae gwerthuso technolegau a thechnegau cyfyngu newydd yn barhaus yn ystod y cyfnod datblygu yn hanfodol i lwyddiant.

Pa dechnolegau allweddol sy'n bwysig i weithgynhyrchu HPAPI?

Mae dylunio ynysu, dylunio labordy ac arferion cyfyngu yn hanfodol i weithgynhyrchu HPAPIs yn ddiogel. Ar ddiwedd yr 20fed ganrif, roedd galluoedd cyfyngu yn gyfyngedig iawn yn y diwydiant Prif Swyddog Meddygol ac mae arferion cyffredin a ddefnyddiwyd ar y pryd wedi cael eu gwella i gynnwys cyfansoddion yn seiliedig ar yr asesiadau gwenwynegol esblygol. Mae esblygiad technoleg a gwybodaeth wedi gwella diogelwch gweithwyr yn ddramatig, ond daw hyn gyda chynnydd cyfatebol yng nghost dylunio, adeiladu a gweithredu cyfleusterau. Yn gynnar yn y 2000au, dim ond cyfran fach o SAFC Merck ©® roedd y portffolio yn cynnwys HPAPIs neu lwythi tâl gwenwynig. Heddiw, cyfran sylweddol o SAFC Merck ©® mae angen cyfyngiant HPAPI ar y portffolio. Mae'r duedd hon yn berthnasol yn fras i'r diwydiant, gan arwain at fuddsoddiadau sylweddol mewn uwchraddio cyfleusterau sy'n angenrheidiol ar gyfer gweithgynhyrchwyr contractau sy'n ceisio cystadlu yn y gofod HPAPI. Er bod addasu technegau prosesu traddodiadol i wneud y mwyaf o gyfyngiant yn ffocws allweddol wrth weithgynhyrchu HPAPI, mae technolegau newydd fel gweithgynhyrchu llif parhaus (CFM) yn addawol iawn, lle gellir defnyddio systemau caeedig i wella arferion cyfyngu traddodiadol. Mae CFM yn ddeniadol iawn ar gyfer cynhyrchu HPAPI ac mae'n rhoi addewid aruthrol amdano
grwpiau datblygu prosesau cemegol a pheirianneg profiadol i ddylunio prosesau yn y dyfodol sy'n fwy diogel ac effeithlon.

Pa oblygiadau eraill o fwy o wenwyndra a mwy o ffocws ar arferion hylendid diwydiannol sy'n bwysig eu cydnabod?

Y goblygiad mwyaf arwyddocaol yw bod gweithrediadau uned HPAPI yn cymryd mwy o amser. Mae llawer o weithrediadau system gaeedig yn gyfyngol ac yn cynyddu'r amser sy'n ofynnol o gymharu â gweithrediadau uned hanesyddol. Yn y pen draw, gall hyn arwain at brosesau gweithgynhyrchu drutach. Ta waeth, mae diogelwch gweithwyr bob amser yn gofyn am fwy o ystyriaeth a chyfiawnhad dros gostau. Rhaid i gleientiaid Pharma fod yn ymwybodol o'r posibilrwydd o amseroedd arwain hirach ar gyfer llwythi sylweddau cyffuriau HPAPI a ADC. Yn y diwedd, mae addewid y therapiwteg newydd hon, yr effeithiolrwydd cynyddol, diogelwch a gwell canlyniadau i gleifion yn fwy nag unrhyw gost ychwanegol sy'n deillio o sicrhau diogelwch y rhai sydd â'r dasg o gynhyrchu'r meddyginiaethau mwyaf addawol yn y dyfodol.

Dr William Sanders

Will yw Cyfarwyddwr Datblygu Prosesau yn Madison Millipore Sigma, WI SAFC® cyfleuster ac wedi ymwneud yn uniongyrchol â datblygu amrywiaeth o HPAPIs moleciwl bach masnachol a llwythi tâl gwenwynig ar gyfer ADCs. Mae'n fferyllydd organig synthetig trwy hyfforddi ac mae ganddo PhD o Brifysgol Wisconsin. Mae ganddo dros 20 mlynedd o brofiad mewn cemeg feddyginiaethol a phroses, gyda'r 14 mlynedd diwethaf wedi'i dreulio yn MilliporeSigma ym Madison, SyM a Gillingham, y DU. Mae ei ddiddordebau cyfredol yn cynnwys gweithredu platfform datblygu awtomataidd, PAT ac atebion rheoli data cynhwysfawr wrth ddatblygu prosesau.